胞内致病菌可侵入宿主巨噬细胞等细胞内部长期潜伏，借助细胞膜和胞内囊泡逃避免疫清除及药物作用，是造成感染反复、全身性感染的核心症结。沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等均可形成胞内“隐蔽库”，大幅提升临床抗感染治疗难度。抗菌肽具有杀菌快、作用机制多样、不易诱导耐药等优势，但现有多数抗菌肽难以高效穿越真核细胞膜，胞内抗感染潜力受到限制。如何精准筛选合适的细胞穿透肽“载体”，兼顾细胞摄取、直接杀菌活性与体内药代动力学性能，是胞内感染治疗领域亟待解决的关键技术瓶颈。

近日，中国科学院烟台海岸带研究所动物资源与活性成分挖掘利用研究组（王义鹏研究团队）联合合作单位，在细胞穿透肽增强抗菌肽治疗胞内细菌感染方面取得进展，筛选获得新型融合肽Bac7–HC1，为胞内细菌性感染的高效治疗提供了全新策略与理论支撑。

图1 细胞穿透肽–抗菌肽偶联物的构建、筛选及胞内抗感染评价流程

研究团队以青环海蛇来源的优化型α-螺旋抗菌肽HC1为母体，选取穿膜机制不同的Tat、Penetratin、Pep-1、pVEC、C105Y和Bac7等6种细胞穿透肽，分别与HC1共价偶联构建系列融合肽。同时搭建了一套多维度综合筛选评价体系，涵盖体外抗菌活性、安全性、胞内细菌清除、细胞摄取机制、抗生物膜能力及体内保护效果等核心指标。实验结果证实，细胞穿透能力并非决定胞内治疗效果的唯一核心因素：HC1–C105Y细胞摄取量最高，但体外直接杀菌作用较弱；Tat–HC1可高效清除巨噬细胞内致病菌，却未获得最佳体内疗效。相比之下，Bac7–HC1融合肽实现了直接抗菌、宿主细胞摄取和生物相容性的最优平衡。该融合肽保留了HC1以细菌膜损伤、膜去极化和活性氧升高为核心的多重杀菌机制，同时表现出突出的生物膜抑制能力，可有效解决生物膜介导的感染耐药与复发问题。

图2 CPP–HC1偶联物增强对巨噬细胞内鼠伤寒沙门氏菌和金黄色葡萄球菌的清除作用

研究团队进一步通过小鼠系统性感染模型验证体内疗效。针对鼠伤寒沙门氏菌诱导的小鼠系统性感染，Bac7–HC1显著提高动物存活率，降低多种器官及腹腔内的细菌负荷，并有效抑制IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子。药代动力学分析表明，Bac7–HC1具有更高的血浆暴露水平和更好的腹腔给药后系统可及性。其体内优势来源于主动递送、直接杀菌与有利药代行为的协同作用，而非单一的细胞穿透能力。

该研究明确，具有内源抗菌活性、高正电荷和两亲性的细胞穿透肽是适配α-螺旋型抗菌肽的最有功能载体，为胞内抗菌肽药物的理性设计和临床转化提供了新的设计思路和评价框架，对攻克胞内耐药感染、开发新型抗感染候选药物具有重要的指导意义。

图3 Bac7–HC1在鼠伤寒沙门氏菌系统性感染小鼠中的体内保护作用

相关成果以“Screening of Cell-Penetrating Peptides to Enhance the Therapeutic Efficacy of α-Helical Antimicrobial Peptides against Intracellular Bacterial Infections”为题发表于国际药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry。烟台海岸带所博士研究生李双宇与唐山工人医院郝伟静为论文共同第一作者，烟台海岸带所王义鹏研究员和南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）王爱丽副研究员为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、江苏省社会发展重点研发计划和烟台市双百学者专项经费支持。

成果信息：

Shuangyu Li, Weijing Hao, Zifan Ye, Guoxiang Mo, Chenchen Shi, Xiangjin Kong, Jingjing Zhang, Xudong Jiao, Aili Wang, Yipeng Wang. Screening of Cell-Penetrating Peptides To Enhance the Therapeutic Efficacy of α-Helical Antimicrobial Peptides against Intracellular Bacterial Infections. Journal of Medicinal Chemistry. 2026 Jul 10. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c03688.